近日，金年会 金字招牌诚信至上创新药达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在线发表于Nature Communications（IF：16.6），该研究由河南省肿瘤医院闫敏教授发起。结果显示¹：达尔西利联合吡咯替尼双口服方案治疗HER2阳性、任意HR状态的晚期一/二线乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70%，中位无进展生存期（mPFS）为11.0个月，安全性可控。该结果展示了达尔西利联合吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，提示达尔西利在HER2阳性乳腺癌中的治疗潜力，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

研究背景

Cyclin D-CDK4/6轴在细胞周期中发挥着关键作用，其调节异常是乳腺癌生物学的重要机制之一²。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK/Cyclin复合物激酶的活性阻断细胞周期，已被证实能有效治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌³。而在HER2阳性乳腺癌中，CDK4/6同样是引人瞩目的靶点，它位于HER2信号通路的下游，促使肿瘤对抗HER2靶向治疗耐药⁴。已有研究发现，HER2阳性可致CDK4/6活性水平显著提高，这提示HER2阳性乳腺癌或能对CDK4/6抑制剂产生应答⁵。同时有临床前研究指出，CDK4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药HER2阳性乳腺癌细胞系，并推迟HER2驱动的乳腺癌复发⁶。此外，动物实验发现，CDK4/6抑制剂能使肿瘤对抗HER2治疗增敏，并与抗HER2治疗产生协同作用^4、6。临床试验已证实了CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗在HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效^7、8，但该组合是否能使所有HER2阳性乳腺癌患者获益，这仍需进一步探索。

达尔西利是金年会 金字招牌诚信至上自主研发的高度选择性小分子CDK4/6抑制剂，因其在III期随机试验（DAWNA-1）中表现出的出色疗效和可控安全性，在菲律宾获批治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌⁹。吡咯替尼是金年会 金字招牌诚信至上自主研发的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），PHEOBE¹⁰和PHENIX¹¹研究已证实了其疗效，该药已在菲律宾获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌¹²。HR阳性、HER2阳性乳腺癌细胞系及动物模型显示，达尔西利与吡咯替尼双药组合可增强抗肿瘤作用。本研究旨在探索该双口服方案在无化疗或内分泌治疗的情况下在HER2阳性、任意HR状态晚期乳腺癌患者中的应用。

研究设计

本研究是一项单臂、单中心II期临床试验。主要入排标准为：组织学确认的HER2阳性晚期乳腺癌；既往晚期阶段接受过不超过1个系统治疗方案；至少有一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶；患者既往可接受过曲妥珠单抗治疗；排除有临床症状的脑转移患者。入组受试者接受达尔西利（125mg/d口服21天、间隔7天）联合吡咯替尼（400mg/d连续口服）治疗，每28天为一个周期，治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判断需结束治疗的其他情况。研究主要终点为ORR，次要终点为PFS、总体生存（OS）和安全性。

研究结果

共计41例患者入组研究并接受了至少一次研究治疗，1例患者因不符合入排标准而被剔除出疗效分析。截至2023年5月9日，疗效分析集中的受试者接受了中位值25.9个月的随访，ORR达70%，CBR为75.0%，中位缓解持续时间为15.8个月。

图1. 肿瘤缓解情况

受试者的mPFS为11.0个月，12个月PFS率为44.7%。OS数据尚未成熟，预估的12个月和18个月OS率分别为90.0%和82.5%。研究整体安全性可控，无新的安全性信号。

图2. 无进展生存

非预设的事后亚组分析显示，HR阴性（81.8% vs 55.6%）和曲妥珠单抗敏感（80.0% vs 53.3%）的受试者ORR有更高的趋势，其PFS也趋于更长（分别为19.3 vs 9.1个月，和12.9 vs 9.1个月）。在13例基线具有无症状脑转移的患者中，整体ORR为84.6%，mPFS为11.0个月。

研究结论

在HER2阳性、任意HR状态的晚期乳腺癌前线治疗中，达尔西利联合吡咯替尼显示了出色的疗效和可控的安全性，即使是具有无症状性活动性脑转移的患者也可获益。这一全口服方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了另一种方便的用药选择。此外，该研究结果提示了CDK4/6抑制剂在（包括HR阴性、HER2阳性在内的）乳腺癌中的新的探索方向。

参考文献：

1.Min Y, et al. Dalpiciclib and pyrotinib in women with HER2-positive advanced breast cancer: a single-arm phase II trial. Nat Commun 14, 6272 (2023).

2.Spring LM, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet 395, 817-827 (2020).

3.George MA, et al. Clinical and Pharmacologic Differences of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Front Oncol 11, 693104 (2021).

4.O'Sullivan CC, et al. The emerging role of CDK4/6i in HER2-positive breast cancer. Ther Adv Med Oncol 11, 1758835919887665 (2019).

5.Sinclair WD, et al. The Effects of HER2 on CDK4/6 Activity in Breast Cancer. Clin Breast Cancer 22, e278-e285 (2022).

6.Goel S, et al. Overcoming Therapeutic Resistance in HER2-Positive Breast Cancers with CDK4/6 Inhibitors. Cancer Cell 29, 255-269 (2016).

7.Tolaney SM, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 21, 763-775 (2020).

8.Spring LM, et al. Phase 1b clinical trial of ado-trastuzumab emtansine and ribociclib for HER2-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer 7, 103 (2021).

9.Xu B, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med 27, 1904-1909 (2021).

10.Xu B, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 351-360 (2021).

11.Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res. 1, 13 (2020).

12.Li X, et al. Discovery and development of pyrotinib: A novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer. Eur J Pharm Sci 110, 51-61 (2017).